La colonización de estas tierras se inició en 1532 por encargo de Ambrosio Alfinger y en 1573 ya existía una población de indios y españoles. Según los historiadores, se considera como fecha de fundación el año de 1776 cuando se creó la parroquia bajo la protección de San Francisco Javier.
Su vocación agrícola se orientó tradicionalmente hacia el cultivo de caña de azúcar, tierras que progresivamente fueron utilizadas para desarrollo urbanístico. Otra actividad de gran trascendencia fue el cultivo, procesamiento y comercialización del tabaco, aunque estás actividades han ido desapareciendo, aún es fuerte la industria de producción de tabacos. Actualmente es un gran productor de mora.
Piedecuesta es un municipio con una gran riqueza hídrica, variedad de paisajes naturales, su casco urbano localizado 1.005 m.s.n.m. y su desarrollo urbanístico, son elementos dispuestos para recibir a los visitantes. Parte de la Mesa de los Santos es territorio de Piedecuesta, lugar con un gran desarrollo urbanístico, alberga atractivos destinos turísticos.